長期以來，科學家一直致力于解開大腦如何存儲和回憶記憶的謎團。海馬體，作為大腦中負責處理記憶和空間導航的關鍵區(qū)域，一直是研究的熱點。近期，來自美國西北大學范伯格醫(yī)學院醫(yī)學系的研究人員在Nature正刊在線發(fā)表研究論文「Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway」。該研究發(fā)現學習和記憶形成時會刺激大腦神經元發(fā)生強烈的電活動，導致其DNA雙鏈斷裂。DNA損傷后，神經元中的特定信號通路被激活以修復DNA損傷。正是在神經元的DNA損傷和修復的過程中，記憶形成和鞏固。探討了TLR9在記憶形成中的作用，特別是在上下文記憶形成中的重要性。TLR9介導的DNA損傷再修復在上下文記憶的形成和持久性中起著關鍵作用。

為了探索DNA損傷、炎癥反應與小鼠記憶形成之間的關系，研究人員訓練小鼠將一個微電擊與一個新環(huán)境聯系起來。此外，研究人員還通過單核RNA測序揭示了上下文恐懼條件和 TLR9 基因敲除對基因表達的影響，TLR9 敲除影響了上調基因的誘導。結果發(fā)現與 TLR 信號傳導、DNA 修復和囊泡運輸相關的興奮性神經元和免疫反應的變化。此外，研究人員還通過局部注射在人突觸素啟動子（Syn）控制下表達 Cre 重組酶-GFP 或 GFP 的腺相關病毒（AAV9），誘導 Tlr9fl/fl 小鼠 CA1 背海馬神經元特異性敲除 TLR9。結果表明，注射了 Syn-cre 的小鼠在多次測試中的凍結行為顯著減少，這表明小鼠的情境記憶受損。

為了更好地描述CFC和神經元特異性Tlr9-KO對單個神經元和非神經元海馬群體基因表達的影響，研究人員還進行了單核RNA測序（snRNA-seq）。實驗結果表明，Tlr9基因敲除會破壞CFC誘導的基因表達。此外，研究人員還發(fā)現神經元活動可誘導DNA斷裂，進而激活DNA損傷修復機制，并發(fā)現DNA損傷與炎癥信號傳導對記憶形成的必要性。

總體而言，本研究發(fā)現神經元中TLR9缺陷會導致DNA損傷應答和中心體功能絮亂，進而引起基因組不穩(wěn)定性。該研究強調了TLR9信號傳導、DNA損傷應答與海馬神經元記憶形成之間存在聯系。總而言之，TLR9活性對維持神經元基因組完整性至關重要，可能是保護神經認知健康的潛在靶點。本研究強調了TLR9在維持神經元基因組完整性和記憶形成中的重要性。這些發(fā)現有助于深入理解記憶形成的分子機制，能夠為未來研究神經認知功能和相關疾病提供重要的參考和啟示！

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